Реактивность тромбоцитов на фоне двойной антиагрегантной терапии после стентирования коронарных артерий: генетический полиморфизм и клинические варианты

Авторы: Е.З. Голухова, М.Н. Рябинина *, Н.И. Булаева, М.В. Григорян, М.Ч. Кубова,

Организация:
ФГБУ Научный центр сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева

Для корреспонденции: Сведения доступны для зарегистрированных пользователей.

Тип статьи: Ишемическая болезнь сердца

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, генетический полиморфизм, антиагрегантная терапия, агрегация тромбоцитов

Полнотекстовая версия:  

 

Аннотация

Цель. Оценка эффективности антиагрегантной терапии у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) перед ангиопластикой коронарных артерий с учетом генетического полиморфизма CYP2C19*2 и CYP2C19*3.

Материал и методы. В исследование включено 55 пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца в возрасте от 36 до 75 лет (средний возраст 59±9,68 года). Оценка эффективности двойной антиагрегантной терапии проводилась при помощи световой АДФ-индуцированной агрегометрии тромбоцитов с концентрацией АДФ 5 мкмоль/л, с помощью VerifyNow и тромбоэластографии (ТЭГ) «Platelet Mapping» с помощью анализатора «ТЭГ 5000». Генотипирование CYP2C19*2 и CYP2C19*3 проводили по принципу аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (ПЦР) согласно протоколу исследователя. Сроки наблюдения в среднем составили 2 года.

Результаты. «Большие кардиальные события»: острый инфаркт миокарда, прогрессирование стенокардии, тромбоз стента с развитием ОИМ с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST, тромбоз стента с клиникой нестабильной стенокардии были зафиксированы у 11 пациентов. В нашем исследовании у пациентов «большие кардиальные события» не зависели от клинических факторов (от веса, пола, наличия сахарного диабета, выраженности атеросклероза коронарных артерий). На развитие осложнений влияли лабораторные факторы: значение агрегации тромбоцитов с 5 мкмоль/л АДФ выше 48% (p=0,027), значение PRU (P2Y12 reaction units) выше 225 по данным VerifyNow (p=0,00046). При проведении генотипирования нормальный генотип (GG) был выявлен у 39 пациентов, 14 пациентов оказались гетерозиготными по А-аллелю G681A полиморфизма СYP2C19 (GA), 2 – гомозиготными по А-аллелю G681A полиморфизма СYP2C19 (AA). Все 55 пациентов имели нормальный генотип CYP2C19*3 (Trp212Ter) гена CYP2C19. В ходе выполненного анализа убедительных данных о влиянии различных видов генотипа CYP2C19*2 на число «больших кардиальных событий» получено не было (p=0,38). Наличие различных вариантов генотипа CYP2C19*2 значимо влияет на среднее значение агрегации тромбоцитов (F (1,51)=5,75, p=0,02), появление осложнений также зависит от уровня агрегации (F (1,51)=10,52, p=0,002), и взаимодействие этих двух факторов статистически значимо (F (1,51)=5,57, p=0,022). Среднее значение PRU незначимо зависит от наличия различных вариантов генотипа CYP2C19*2 (p=0,057); при этом наличие осложнений зависит от уровня PRU и при оценке их совместного влияния на «большие кардиальные события» выявлена значимая связь (p=0,041). Средние значения уровня PRU у пациентов с гетерозиготным и гомозиготным носительством CYP2C19*2 по сравнению с таковыми у пациентов с нормальным генотипом возрастает и увеличивает риск «больших» кардиальных событий.

Выводы. Клинические факторы могут не оказывать влияние на развитие «больших кардиальных событий». Лабораторная резистентность по данным световой агрегометрии и VerifyNow увеличивает риск ишемических событий. У пациентов с гетерозиготным и гомозиготным носительством CYP2C19*2 средние показатели активности тромбоцитов выше по сравнению с пациентами с нормальным генотипом. Повышение значений агрегации тромбоцитов по данным световой агрегометрии и значений PRU по данным VerifyNow на фоне полиморфизма гена CYP2C19*2 увеличивало риск «больших кардиальных событий».

Литература

1. Trenk D., Kristensen S.D., Hochholzer W., Neumann F.-J. High on-treatment platelet reactivity and P2Y12 antagonist in clinical trials. Thromb. Haemost. 2013; 109 (2): 1–11. 2. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P.A. et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 961–5. 3. Muller I., Besta F., Schulz C. et al. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement. Thromb. Haemost. 2003; 89 (5): 783–7. 4. Gurbel P., Bliden K., Hiatt B., O’Connor C. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation. 2003. 107 (23): 2908–13. 5. Herlitz J., Toth P.P., Naesdal J. Low-dose aspirin therapy for cardiovascular prevention: quantification and consequences of poorcomliance or discontinuation. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2010; 2: 125–41. 6. Barragan P., Bouvier J.L., Roquebert P.Q. et al. Resistance to thienopyridines: clinical detection of coronary stent thrombosis by monitoring of vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation. Catheter. Cardivasc. Interv. 2003; 59: 295–302. 7. Воробьева И.И., Рыжкова Е.В., Васильева Е.Ю., Шпектор А.В. Влияние системного воспаления на эффект антиагрегантной терапии у больных с острым коронарным синдромом. Креативная кардиология. 2012; 1: 5–14. 8. Церетели Н.В., Иошина В.И. Актуальная проблемы: антиагрегантная терапия при чрескожных коронарных вмешательствах. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2009; 10: 203–14. 9. Mobley J., Bress S., Wortham D. et al. Frequency of nonresponce antiplatelet activity of clopidogrel during pretreatment for cardiac catheterization. Am. J. Cardiol. 2004; 93 (4): 456–8. 10. Muller I., Besta F., Schuz C. et al. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement. Thromb. Haemost. 2003; 89 (5): 783–7. 11. Herlitz J., Toth P.P., Naesdal J. Low-dose aspirin therapy for cardiovascular prevention: quantification and consequences of poorcomliance or discontinuation. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2010; 2: 125–41. 12. Boggon R., van Staa T.P., Timmis A. et al. Clopidogrel discontinuation after acute coronary syndromes: frequency, predictors and associations with death and myocardial infarction – a hospital registry-primary care linked cohort (MINAP – GPRD). Eur. Heart J. 2011; 32 (19): 2376–86. 13. Gurbel P.A., Tantry U.S. Platelet function testing and genotyping improve outcome in patients treated with antithrombotic agents. Circulation. 2012; 125: 1276–87. 14. Sangkuhl K., Shuldiner A.R., Klein T.E., Altman R.B. Clopidogrel pathway. Pharmacogenet. Genomics. 2010; 20 (7): 463–5. 15. Clarke T.A., Waskell L.A. The metabolism of clopidogrel is catalyzed by human cytochrome P450 3A and is inhibited by atorvastatin. Drug. Metab. Dispos. 2003; 31: 53–9. 16. Kazul M., Nishiya Y., Ishizuka T., Hagihara K., Farid N.A., Okazaki O., Ikeda T., Kurihara A. Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite. Drug. Metab. Dispos. 2003; 31: 53–9. 17. Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов. М.; 2011: 1–84. 18. ESC Guidelines for themanagement of acute coronary syndromes in patient’s presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for themanagement of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2011; doi:10.1093/eurheartj/ehr236.

Об авторах

Голухова Елена Зеликовна, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, заведующий отделением.
Рябинина Мария Николаевна, врач-кардиолог, н.с.
Булаева Наида Ибдулаевна, врач-кардиолог, с.н.с.
Григорян Марина Вруйровна, врач-кардиолог, н.с.
Кубова Маида Чиназовна, врач-кардиолог, н.с.

Электронная подписка

Для получения доступа к тексту статей журнала воспользуйтесь услугой «Электронная подписка»:

Оформить подписку Подробнее об электронной подписке

Главный редактор

Лео Антонович Бокерия, академик РАН и РАМН

Лео Антонович Бокерия, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАМН, директор


 Если вы заметили опечатку, выделите текст и нажмите alt+A