Регистрация
Забыли свой пароль?
  1. Главная
  2. Каталог статей
  3. Креативная кардиология. 2025; 19(2)
  4. Роль генетических факторов в патогенезе мультифокального атеросклероза, влияние на прогноз и результаты лечения

Роль генетических факторов в патогенезе мультифокального атеросклероза, влияние на прогноз и результаты лечения

Авторы: Бузиашвили Ю.И., Кокшенева И.В., Тимербулатова Т.Р., Амбатьелло С.Г., Бузиашвили В.Ю., Гришенок А.В., Алпенидзе В.А., Ибрагимов М.С., Пирцхалава С.Д.

Организация:
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, Москва, Российская Федерация

Для корреспонденции: Сведения доступны для зарегистрированных пользователей.

Тип статьи: Оригинальные статьи

DOI: https://doi.org/10.24022/1997-3187-2025-19-2-183-195

УДК: 616.13-004.6-007.15

Для цитирования:  Бузиашвили Ю.И., Кокшенева И.В., Тимербулатова Т.Р., Амбатьелло С.Г., Бузиашвили В.Ю., Гришенок А.В., Алпенидзе В.А., Ибрагимов М.С., Пирцхалава С.Д. Роль генетических факторов в патогенезе мультифокального атеросклероза, влияние на прогноз и результаты лечения. Креативная кардиология. 2025; 19 (2): 183–195. DOI: 10.24022/1997-3187-2025-19-2-183-195

Поступила / Принята к печати:  13.01.2025 / 28.01.2025

Ключевые слова: мультифокальный атеросклероз, генетические маркеры риска атеросклероза, генетическая прогностическая модель риска, стратификация риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с атеросклерозом

Скачать (Download)


 

Аннотация

Цель исследования – изучить роль генетических маркеров, участвующих в регуляции путей, связанных с воспалением, эндотелиальной функцией, липидным метаболизмом, гемостазом в патогенезе мультифокального атеросклероза, их влияние на прогноз и результаты лечения.

Материал и методы. Исследование представляет собой ретроспективный анализ данных (генетических, клинико- инструментальных и лабораторных показателей) 96 больных со стабильной ИБС, которым были выполнены процедуры реваскуляризации миокарда, из них 10 больных с мультифокальным атеросклерозом, которым были выполнены вмешательства на других сосудистых бассейнах, пациенты находились под наблюдением в течение 6,4±0,54 года.

Проведено генетическое тестирование на носительство 68 SNP 37 генов-кандидатов, участвующих в регуляции различных патофизиологических путей: CRP (rs3093059, rs3093062, rs1417938, rs1800947, rs1130864), TNF-SF (rs385064), LTα (rs1800797), Kalirin (rs7620580), p22 (phox) (rs4673), Stromelysin-1 (rs3025058), P-selectin (rs6136, rs3093030), LTA4H (rs2660899), TLR4 (rs1554973), CCRL2 (rs6808835, rs6971599), CCR2 (rs2227010), CCR5 (rs746492, rs1799988, rs2097285); LPA (rs1853021), APOC3 (rs2854116; rs4520; rs5128), LPL (rs268; rs285; rs328; rs1801177; rs2083637; rs10096633, rs1800590), PON1 (rs854560; rs662), ABCA1 (rs2740483; rs1800977, rs2230806), PCSK9 (rs505151), APOA5 (rs964184), LRP1 (rs5174), ANGPTL3 (rs10889353), TRIB1 (rs29540029), XKR6-AMAC1L2 (rs78194412), APOE (rs405509; rs429358+rs7412), OLR1 (rs1050283); АСЕ (rs4341), AGT (rs5050, rs699, rs4762), ADRB1 (rs1801253, rs1801252), EDN1 (rs10478694, rs5370), ENDRA (rs1801708), p22 (phox) (rs4673); MTHFR (rs1801133), SERPINE-1 (rs2227631), F2 (rs1799663), F5 (rs6025), F2R (rs6313), FGB (rs1800787, rs2227401, rs2042642, rs5918), vWF (rs2239159, rs2239162, rs7969672, rs2270152).

Результаты. Взаимосвязь с риском мультифокального атеросклероза показало носительство генотипа AG SNP LRP1 rs5174 (гена белка-1, подобного рецептору липопротеинов низкой плотности). Носительство данного генотипа увеличивает в 5,3 раза риск развития мультифокального атеросклероза (отношение шансов (ОШ) 5,3; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,06–26,4; χ2=5,25; р=0,05).

При унивариантном анализе выявлены ассоциации с риском развития МАСЕ носительства следующих генетических маркеров: носительство генотипа СТ LPL rs10096633 (ОШ 5,7, 95% ДИ 1,7–18,8; χ2=15,7; р=0,0001); генотипа АА ENDRA rs1801708 (ОШ 5,9, 95% ДИ 1,7–131,9; χ2=9,66; р=0,008); генотипа GG MTHFR rs1801133 (ОШ 2,65, 95% ДИ 1,1–7,6; χ2=6,34; р=0,04); генотипа GG CCR5 rs1799988 (ОШ 2,8, 95% ДИ 1,1–7,55; χ2=5,12; р=0,07); генотипа СС CCR5 rs746492 (ОШ 3,3, 95% ДИ 1,28–9,39; χ2=6,0; р=0,03).

Заключение. Результаты проведенного исследования в перспективе могут послужить основой для разработки новых терапевтических подходов к профилактике и лечению атеросклероза, а установленные генетические ассоциации риска могут использоваться для оценки прогноза у больных с атеросклеротическими сердечно- сосудистыми заболеваниями.

Литература

  1. Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Жугинисов Д.Ш., Коасари А.К., Юркулиева Г.А., Раживина А.В. Поэтапное или одномоментное хирургическое лечение поражения брахиоцефальных и коронарных сосудов. Сердечно-сосудистые заболевания. Бюллетень НЦССХ им.А.Н.Бакулева РАМН. 2021; 22 (4): 452–458. DOI: 10.24022/1810-0694-2021-22-4-452-458
  2. Керен М.А., Шейкина Н.А., Сигаев И.Ю., Мерзляков В.Ю., Алшибая М.Д., Аракелян В.С. и др. Исходы коронарной и каротидной реваскуляризации в зависимости от реализованной хирургической тактики: опыт одного центра. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2023; 65 (6): 713–721. DOI: 10.24022/0236-2791-2023-65-6-713-721
  3. Шляхто Е.В. Мультифокальный атеросклероз в реальной практике кардиолога: что знаем и где должны сконцентрировать усилия. Российский кардиологический журнал. 2024; 29 (4): 7–9. DOI: 10.15829/1560-4071-2024-5845
  4. Арутюнов Г.П., Тарловская Е.И., Арутюнов А.Г., Батлук Т.И., Козиолова Н.А., Чесникова А.И. и др. Пациенты с необструктивной ИБС и мультифокальным атеросклерозом. Субанализ регистра реальной клинической практики КАММА (Клинический регистр по изучению популяции пАциентов с выявленным МультифокальныМ Атеросклерозом на территории Российской Федерации и стран Евразии). Кардиология. 2024; 64 (8): 13–23. DOI: 10.18087/cardio.2024.8.n2683
  5. Ибрагимов Р.М., Иошина В.И., Амбатьелло С.Г., Бузиашвили Ю.И. Результаты прямой реваскуляризации миокарда (аортокоронарного шунтирования/чрескожного коронарного вмешательства) у больных с мультифокальным атеросклерозом при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST. Сердечно-сосудистые заболевания. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2019; 20 (1): 46–53. DOI: 10.24022/1810-0694-2019-20-1-46-53
  6. Libby P. Inflammation and the pathogenesis of atherosclerosis. Vascul. Pharmacol. 2024; 154: 107255. DOI: 10.1016/j.vph.2023.107255
  7. Erol Ç. Atherosclerosis Reviewed. Anatol. J. Cardiol. 2024; 28 (8): 374. DOI: 10.14744
  8. Perrotta I. Atherosclerosis: From molecular biology to therapeutic perspective 2.0. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (23): 15158. DOI: 10.3390/ijms232315158
  9. Mocci G., Sukhavasi K., Örd T., Bankier S., Singha P., Arasu U.T. et al. Single-cell gene-regulatory networks of advanced symptomatic atherosclerosis. Circ. Res. 2024; 134 (11): 1405–1423. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.123.323184
  10. Шейкина Н.А., Керен М.А. Проблема выбора оптимальной хирургической тактики лечения больных с критическим поражением коронарных и каротидных артерий. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2022; 64 (3): 252–258. DOI: 10.24022/0236-27912022-64-3-252-258
  11. Borovac J.A. The molecular mechanisms and therapeutic targets of atherosclerosis: from basic research to interventional cardiology. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25 (9): 4936. DOI: 10.3390/ijms25094936
  12. McCarthy J.J., Parker A., Salem R., Moliterno D.J., Wang Q., Plow E.F. et al, GeneQuest Investigators. Large scale association analysis for identification of genes underlying premature coronary heart disease: cumulative perspective from analysis of 111 candidate genes. J. Med. Genet. 2004; 41 (5): 334–341. DOI: 10.1136/jmg.2003.016584
  13. Teslovich T.M., Musunuru K., Smith A.V., Edmondson A.C., Stylianou I.M., Koseki M. et al. Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids. Nature. 2010; 466 (7307): 707–713. DOI: 10.1038/nature09270
  14. Xian X., Ding Y., Dieckmann M., Zhou L., Plattner F., Liu M. et al. LRP1 integrates murine macrophage cholesterol homeostasis and inflammatory responses in atherosclerosis. Elife. 2017; 16 (6): e29292. DOI: 10.7554/eLife.29292
  15. Chen J., Su Y., Pi S., Hu B., Mao L. The dual role of low-density lipoprotein receptor-related protein 1 in atherosclerosis. Front. Cardiovasc. Med. 2021; 8 (28): 682389. DOI: 10.3389/fcvm.2021.682389
  16. Herz J., Hamann U., Rogne S., Myklebost O., Gausepohl H., Stanley K.K. Surface location and high affinity for calcium of a 500-kd liver membrane protein closely related to the LDL-receptor suggest a physiological role as lipoprotein receptor. EMBO. J. 1988; 7 (13): 4119–4127. DOI: 10.1002/j.1460-2075.1988.tb03306.x
  17. Moestrup S.K., Gliemann J. Purification of the rat hepatic alpha 2-macroglobulin receptor as an approximately 440-kDa single chain protein. J. Biol. Chem. 1989; 264 (26): 15574–15577.
  18. Ashcom J.D., Tiller S.E., Dickerson K., Cravens J.L., Argraves W.S., Strickla D.K. The human alpha 2-macroglobulin receptor: identification of a 420-kD cell surface glycoprotein specific for the activated conformation of alpha 2-macroglobulin. J. Cell. Biol. 1990; 110: 1041–1048. DOI: 10.1083/jcb.110.4.1041
  19. Beisiegel U., Weber W., Ihrke G., Herz J., Stanley K.K. The LDL-receptor-related protein, LRP, is an apolipoprotein E-binding protein. Nature. 1989; 341 (6238): 162–164. DOI: 10.1038/341162a0
  20. Franchini M., Montagnana M. Low-density lipoprotein receptor-related protein 1: new functions for an old molecule. Clin. Chem. Lab. Med. 2011; 49 (6): 967–970. DOI: 10.1515/CCLM.2011.154
  21. Garcia E., Camps-Renom P., Puig N., Fernández-Leon A., Aguilera-Simón A., Benitez-Amaro A. et al. Soluble low-density lipoprotein receptor-related protein 1 as a surrogate marker of carotid plaque inflammation assessed by 18F-FDG PET in patients with a recent ischemic stroke. J. Transl. Med. 2023; 21 (1): 131. DOI: 10.1186/s12967-022-03867-w
  22. Bown M.J., Jones G.T., Harrison S.C., Wright B.J., Bumpstead S., Baas A.F. et al. Abdominal aortic aneurysm is associated with a variant in low-density lipoprotein receptor-related protein 1. Am. J. Hum. Genet. 2011; 89 (5): 619–627. DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.10.002
  23. Chistiakov D.A., Orekhov A.N., Bobryshev Y.V. Vascular smooth muscle cell in atherosclerosis. Acta. Physiol. (Oxf). 2015; 214 (1): 33–50. DOI: 10.1111/apha.12466
  24. Bennett M.R., Sinha S., Owens G.K. Vascular smooth muscle cells in atherosclerosis. Circ. Res. 2016; 118 (4): 692–702. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306361
  25. Mao H., Lockyer P., Townley-Tilson W.H.D., Xie L., Pi X. LRP1 regulates retinal angiogenesis by inhibiting PARP-1 activity and endothelial cell proliferation. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2016; 36: 350–360. DOI: 10.1161/ATVBAHA.115.306713
  26. Hu H., Garcia-Barrio M., Jiang Z.S., Chen Y.E., Chang L. Roles of perivascular adipose tissue in hypertension and atherosclerosis. Antioxidants Redox Signal. 2020; 34: 736–749. DOI: 10.1089/ars.2020.8103
  27. Silvestre-Roig C., Braster Q., Ortega-Gomez A., Soehnlein O. Neutrophils as regulators of cardiovascular inflammation. Nat. Rev. Cardiol. 2020; 17: 327–340. DOI: 10.1038/s41569-019-0326-7
  28. Liberale L., Bertolotto M., Minetti S., Contini P., Verzola D., Ameri P. et al. Recombinant tissue plasminogen activator (r-tPA) induces in-vitro human neutrophil migration via low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP-1). Int. J. Mol. Sci. 2020; 21: 7014. DOI: 10.3390/ijms21197014
  29. Panezai J., Bergdahl E., Sundqvist K.G. T-cell regulation through a basic suppressive mechanism targeting low-density lipoprotein receptor- related protein 1. Immunology. 2017; 152: 308–327. DOI: 10.1111/imm.12770
  30. Камолов И.Х., Семитко С.П., Чернышева И.Е., Церетели Н.В., Сандодзе Т.С., Азаров А.В. Анатомия коронарных артерий и локализация коронарного атеросклероза у сибсов мужского пола с ишемической болезнью сердца. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2023; 65 (2): 214–222. DOI: 10.24022/0236-2791-2023-65-2-214-222
  31. Bornachea O., Benitez-Amaro A., Vea A., Nasarre L., de Gonzalo-Calvo D., Escola-Gil J.C. et al. Immunization with the Gly (1127) -Cys (1140) amino acid sequence of the LRP1 receptor reduces atherosclerosis in rabbits. Molecular, immunohistochemical and nuclear imaging studies. Theranostics. 2020; 10: 3263–3280. DOI: 10.7150/thno.37305
  32. Toldo S., Austin D., Mauro A.G., Mezzaroma E., Van Tassell B.W., Marchetti C. et al. Low-density lipoprotein receptor-related protein-1 is a therapeutic target in acute myocardial infarction. JACC Basic. Transl. Sc i. 2017; 2: 561–574. DOI: 10.1016/j.jacbts.2017.05.007
  33. Potere N., Del Buono M.G., Niccoli G., Crea F., Toldo S., Abbate A. Developing LRP1 agonists into a therapeutic strategy in acute myocardial infarction. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20: 544. DOI: 10.3390/ijms20030544

Об авторах

  • Бузиашвили Юрий Иосифович, д-р мед. наук, профессор, академик РАН, руководитель клинико-диагностического отделения; ORCID
  • Кокшенева Инна Валериевна, д-р мед. наук, ст. науч. сотр.; ORCID
  • Тимербулатова Табарик Рустамовна, ординатор; ORCID
  • Амбатьелло Сергий Георгиевич, д-р мед. наук, вед. науч. сотр.; ORCID
  • Бузиашвили Виктория Юрьевна, канд. мед. наук, мл. науч. сотр.; ORCID
  • Гришенок Алена Викторовна, аспирант; ORCID
  • Алпенидзе Виктория Анатольевна, канд. мед. наук, врач ультразвуковой диагностики
  • Ибрагимов Мурат Саидович, канд. мед. наук, врач ультразвуковой диагностики; ORCID
  • Пирцхалава София Давидовна, канд. мед. наук, врач-кардиолог; ORCID

Электронная подписка

Для получения доступа к тексту статей журнала воспользуйтесь услугой «Электронная подписка»:

Оформить подписку Подробнее об электронной подписке

Главный редактор

Елена Зеликовна Голухова, академик РАН

Елена Зеликовна Голухова, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, директор


Сортировать по


 Если вы заметили опечатку, выделите текст и нажмите alt+A